呋喹替尼是我国自主研发的小分子口服酪氨酸激酶抑制剂，具有高激酶选择性和靶点结合力，可选择性地抑制血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）-1/2/3。FRESCO[1]和FRESCO-2[2]两项大型III期临床研究一致性地验证了呋喹替尼治疗晚期肠癌的有效性和安全性；FRUTIGA研究[3]使得呋喹替尼联合紫杉醇方案成为晚期胃癌二线治疗的临床新策略。基于高级别的循证医学证据，呋喹替尼已相继再海内外获批上市，为改善胃肠道肿瘤患者生存预后再添利器。
本报特邀北京大学国际医院梁军教授，围绕呋喹替尼在消化道肿瘤领域的最新研究展开讲解，现整理访谈内容如下，与读者共享。
梁军 教授
北京大学国际医院
教授、博士生导师、肿瘤中心主任、大内科副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长
国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会副主任委员
国家抗癌药物临床应用监测管理与协调委员会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会肿瘤内科专家委员会副主任委员
CSCO胃癌专家委员会副主任委员
CSCO肝癌专家委员会副主任委员
中国医师协会结直肠肿瘤内科治疗专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤姑息和康复专业委员会（CRPC）副主任委员
中国中药协会肿瘤药物研究专家委员会主任委员
国家卫健委肝癌专家治疗组专家组成员
中国之声走向国际舞台 呋喹替尼惠及广大海外肠癌患者
现阶段，我国的药物研发已从跟跑阶段过渡至并跑时期。我国原研药物呋喹替尼已成为晚期肠癌三线的标准治疗方案，其独特的作用机制、充分的疗效数据和一致的安全性数据是其惠及全球患者的内在保障。
药物的抗肿瘤新生血管作用在抑制肿瘤生长过程中必不可少。呋喹替尼作为选择性VEGFR-1/2/3抑制剂，具有更高的激酶选择性和靶点结合力，抑制肿瘤血管生成效果突出，且耐受性良好。
在良好的作用机制基础上，呋喹替尼的临床表现也值得关注。全国多中心III期FRESCO研究取得了良好的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)数据。随后,全球多中心III期FRESCO-2研究克服了地域、人种的巨大差异，进一步验证了呋喹替尼的全球适用性，与FRESCO研究显示出了高度的一致性。两项研究均显示呋喹替尼用于mCRC三线及后线治疗的中位PFS可达到3.7个月，相比安慰剂组均翻倍延长，降低疾病进展风险68%~74%；中位OS为7.4~9.3个月，降低死亡风险34%~35%。这种一致性的表现有效地扩大了呋喹替尼的适用群体。
此外，在观察临床疗效的同时，用药安全性也十分重要。与疗效数据类似，FRESCO研究与FRESCO-2研究的安全性和不良事件谱基本一致，整体安全性和耐受性良好。呋喹替尼组≥3级不良事件发生率均为60%左右，最常见的3/4级不良反应主要为高血压、手足皮肤综合症、蛋白尿，整体可防可控，为临床治疗提供了宝贵的数据支持。
在真实世界研究中，呋喹替尼同样显示出其与大型RCT研究结果一致的疗效和安全性。同时，在近几年的国际和国内会议中，多项以呋喹替尼为基础的联合免疫、化疗以及肝动脉灌注化疗等局部治疗方案在mCRC三线以及前线治疗中展现出令人鼓舞的结果。可以说，呋喹替尼在肠癌治疗中具备了良好的应用前景。
晚期肠癌发病率较高，其治疗策略包括手术和内科治疗。内科治疗涉及化学、靶向、免疫、放射治疗等等。目前，晚期肠癌靶向治疗经典药物有限，呋喹替尼成功出海并登上国际舞台的意义非常重大。呋喹替尼兼顾疗效和安全性，联合局部治疗、化疗及免疫治疗等多种治疗手段将有望在晚期肠癌领域开辟新的治疗格局，期待呋喹替尼继NCCN指南[4-5]后进一步改写更多国际权威指南。
呋喹替尼联合方案疗效初探，晚期胃癌二线治疗寻获新策
在晚期胃癌治疗中，一线治疗主要是以氟尿嘧啶类药物为基础、联合铂类和/或紫杉类药物组成的化疗方案。近年来，一线免疫治疗和Claudin18.2治疗相继涌现，为一线治疗提供了新思路。而在晚期胃癌的二线治疗中，通常使用的伊立替康/多西他赛/紫杉类药物，有效率仅10%-20%[6]，无法满足临床应用的需求。2022年雷莫西尤单抗在国内获批胃癌二线适应证，但由于价格原因导致可及性相对受限。
随着生物治疗领域新技术的不断涌现，肿瘤治疗取得了长足的进步，5年生存率大大提高。但胃癌患者初诊时多为晚期，整体治愈率仍未达临床期待水平。VEGFR抑制剂呋喹替尼激酶选择性更高，具有更低的脱靶毒性、更高的耐受性及更稳定的靶点覆盖，具有抗肿瘤活性，耐受性良好，为其联合应用打下了良好基础。
2024 ASCO-GI大会上，由我国徐瑞华教授牵头开展的FRUTIGA研究探索了呋喹替尼联合紫杉醇作为胃癌二线治疗方案与单独使用紫杉醇相比的疗效和安全性。结果显示，呋喹替尼联合方案中位PFS达5.6个月，较单药组2.7个月显著提高（HR 0.57，P＜0.0001），且在所有亚组中都具有一致的PFS获益。呋喹替尼联合方案客观缓解率达42.5%，较单药22.4%显著提高，体现了不错的肿瘤退缩效果；疾病控制率达77.2%，较单药56.3%提升明显；OS达9.6个月，较单药8.4个月有1.2个月的延长；同时呋喹替尼联合紫杉醇方案安全性整体可控。FRUTIGA研究结果为胃癌二线治疗的临床决策提供了新的思路和循证证据。
呋喹替尼的口服剂型，使其在治疗时使用更加方便，也更符合肿瘤患者心理需求，两个剂量规格（1 mg和5 mg）也使得临床上个性化剂量调节更加灵活和便捷。所以，呋喹替尼联合紫杉醇方案对于提高晚期胃癌患者的治疗效果和生存率具有重要的临床意义。希望在未来的真实世界研究中，呋喹替尼临床数据能够更加翔实、更加丰富，让更多晚期胃癌患者在二线治疗中获益。
参考文献：
1. Li J, et al. Effect of Fruquintinib vs Placebo on Overall Survival in Patients With Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer: The FRESCO Randomized Clinical Trial. Jama. 2018;319(24):2486-96.
2. Dasari A, et al. Fruquintinib versus placebo in patients with refractory metastatic colorectal cancer (FRESCO-2): an international, multicentre, randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet. 2023;402(10395):41-53.
3. A phase III study of fruquintinib in combination with paclitaxel in second line gastric cancer (FRUTIGA). ClinicalTrials.gov. Updated September 2, 2022. Accessed November 15, 2022.
4. 《NCCN结肠癌指南》2023 V4.
5. 《NCCN直肠癌指南》2023 V6.
6. Hironaka, et al.“Randomized, open-label, phase III study comparing irinotecan with paclitaxel in patients with advanced gastric cancer without severe peritoneal metastasis after failure of prior combination chemotherapy using fluoropyrimidine plus platinum: WJOG 4007 trial.” Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology vol. 31,35 (2013): 4438-44.
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